Réirradiation de gliomes de haut grade volumineux ou multifocaux par radiochirurgie gyroscopique associée à une électro-hyperthermie modulée

Résumé

Introduction : Les gliomes de haut grade (GHG) sont les tumeurs malignes primaires du cerveau les plus courantes chez les adultes. Ils présentent un taux élevé de récidive locale au cours des deux premières années suivant le traitement initial, ce qui entraîne un mauvais pronostic. L’objectif de cette étude est de décrire les avantages potentiels de la mise en œuvre de la radiochirurgie gyroscopique (GRS) en association avec l’électro-hyperthermie modulée (mEHT) comme radiosensibilisateur pour la réirradiation des HGG récidivants volumineux ou multifocaux.

Méthodes : Une étude a été conçue pour évaluer l’impact sur la survie et la tolérance clinique. Les informations cliniques de 15 patients traités entre avril 2023 et septembre 2024 ont été analysées.

Résultats : Quinze patients âgés en moyenne de 50 ans et atteints de gliomes de grade 4 (n = 13) ou de grade 3 (n = 2) ont été inclus dans l’étude. L’indice de performance de Karnofsky (KPS) médian était de 70. Une maladie multifocale était présente chez 10 patients. Le délai médian depuis la radiothérapie précédente était de 16 mois. Douze patients étaient éligibles pour l’analyse. Le volume cible planifié (PTV) médian était de 33,6 cc ; 48 % (10 lésions) ont reçu cinq fractions (20-30 Gy), 38 % (huit lésions) ont reçu une fraction (15-18 Gy) et 14 % (trois lésions) ont reçu trois fractions (24 Gy). La mEHT a été appliquée toutes les 48 heures. Le suivi médian était de sept mois, sans récidive dans le champ d’irradiation. La survie globale actuarielle (SG) après GRS et mEHT était de 58,3 % à six mois et de 25 % à 12 mois. La tolérance aiguë était acceptable, avec 33,3 % des patients présentant une amélioration, 33,3 % restant stables et 33,3 % présentant une nécrose radique de grade 2, traitée par ajustement ambulatoire de la corticothérapie.

Conclusions : La réirradiation à haut risque des GGH par GRS et mEHT a montré un impact favorable sur le contrôle local et la SG avec une faible toxicité. Un suivi plus long et des séries plus importantes sont nécessaires pour valider ces résultats.

Introduction

Les gliomes de haut grade (HGG), de grade 3 et 4 selon le système de classification CNS5 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2021, sont les tumeurs malignes les plus fréquentes du système nerveux central (SNC) et présentent le profil de croissance le plus invasif. Le glioblastome (GBM), classé au grade 4, représente 54 % de tous les gliomes et 16 % de toutes les tumeurs cérébrales primaires. Auparavant, le GBM était diagnostiqué sur la base des résultats histologiques. Dans la classification CNS5 de l’OMS, seules les tumeurs de type IDH sauvage sont considérées comme des GBM. En outre, les tumeurs astrocytaires diffuses de type IDH sauvage chez les adultes présentant au moins trois des altérations génétiques suivantes (amplification du gène EGFR, mutation du promoteur TERT ou gain combiné du chromosome 7 et perte du chromosome 10) seront également considérées comme des glioblastomes. De plus, les astrocytomes IDH-mutés présentant une délétion homozygote CDKN2A/B auront un grade OMS CNS de 4. Le traitement standard des HGG est la combinaison d’une résection chirurgicale maximale, d’une radiothérapie (60 Gy en 2 Gy par fraction) et d’une chimiothérapie concomitante suivie d’un traitement adjuvant par témozolomide (TMZ) pendant six à douze cycles [1-4].

Malgré cette première approche multimodale, 40 % des tumeurs de grade 3 de l’OMS et 90 % des tumeurs de grade 4 de l’OMS sont susceptibles de récidiver au cours des deux premières années, et la récidive locale de la tumeur à moins de 2 cm de la cavité de résection reste inévitable au cours de l’évolution naturelle de la maladie. En revanche, les récidives à distance (au-delà de 2 cm de la cavité réséquée) sont rares et surviennent généralement aux stades finaux de la maladie. Elles sont généralement associées à une survie sans progression (PFS) plus longue et à un statut de méthylation positive du promoteur de la méthylguanine-désoxyribonucléine méthyltransférase (MGMT) [1,5].

Pour les patients présentant une récidive ou une progression locale, la norme de soins n’est pas encore définie. Les options thérapeutiques comprennent la chirurgie répétée, la réirradiation, la thérapie systémique ou une combinaison de ces traitements. Les recommandations sont principalement basées sur des études rétrospectives, avec une grande variabilité des données rapportées concernant la PFS, la survie globale (SG) et les événements indésirables secondaires. Plus précisément, pour les patients atteints d’un GBM récurrent, une SG médiane inférieure à 12 mois est généralement rapportée. L’impact de la chirurgie associée à d’autres modalités thérapeutiques reste à définir, mais une influence positive sur la SG est décrite avec une extension de la résection > 80 %, bien qu’une augmentation de la morbidité postopératoire ait également été rapportée. Il convient donc de définir des critères de sélection très spécifiques [1,2,6]. La réirradiation est de plus en plus utilisée grâce aux progrès technologiques en matière d’administration des doses. Un bénéfice plus important de cette approche a été décrit chez les patients présentant un indice de performance de Karnofsky (KPS) > 60, une maladie localisée/unifocale et un intervalle entre la radiothérapie initiale et le diagnostic ≥ six mois. Les trois schémas fractionnés les plus couramment utilisés comprennent la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) en une à cinq fractions, la radiothérapie stéréotaxique modérément hypofractionnée (HFSRT), généralement administrée en 10 à 15 fractions, et la radiothérapie externe fractionnée conventionnelle (CFRT). La SRS constitue l’alternative la plus intéressante car elle offre une précision submillimétrique, une meilleure conformation et un gradient de dose plus prononcé, ce qui réduit la durée globale du traitement et améliore la tolérance aiguë. Elle est considérée comme la technique de choix dans le traitement des lésions < 50-60 cc [5-7]. En ce qui concerne le traitement systémique, le bevacizumab, le témozolomide et la lomustine sont les médicaments les plus administrés, sans qu’aucun schéma thérapeutique clairement supérieur n’ait été identifié [8]. Dans une revue et une méta-analyse récemment publiées, aucune différence significative n’a été observée en termes de PFS et d’OS entre la réirradiation et la thérapie systémique. Néanmoins, la thérapie combinée a montré une amélioration significative de la PFS et de l’OS par rapport à la monothérapie. De plus, l’association avec le bevacizumab a réduit la radionécrose [9].

Au cours des dernières décennies, des dispositifs électromagnétiques non invasifs ont été introduits, montrant des effets antitumoraux. Ces techniques peuvent être utilisées en concomitance et/ou à titre palliatif dans le traitement des HGG afin d’augmenter la réponse à la chimioradiothérapie. L’électro-hyperthermie modulée (mEHT) et les champs de traitement des tumeurs (TTF) sont des procédures non invasives administrées à l’aide de dispositifs qui doivent être placés sur la peau des patients. Le traitement par mEHT est recommandé trois fois par semaine pendant 60 minutes, tandis que les TTF doivent être portés pendant plus de 18 heures par jour. Une méta-analyse récente a montré un impact positif similaire de la mEHT et des TTF sur la survie des patients atteints de GBM. Les TTF ont montré des bénéfices principalement dans les cas nouvellement diagnostiqués, tandis que la mEHT semble également avoir un impact positif dans les cas récurrents [10]. Plus précisément, la mEHT utilise un champ électrique modulé avec une fréquence porteuse de 13,56 MHz générée par deux électrodes actives pour délivrer de l’énergie à la tumeur grâce à la synergie des effets thermiques (chaleur et augmentation de la température) et des processus non thermiques (excitation des électrons, générant des réactions chimiques). Ces moyens permettent une sélection et un traitement théragnostique précis et personnalisé des tumeurs malignes, en favorisant les processus homéostatiques naturels tels que l’apoptose, les réactions immunitaires (apparition de cellules T tueuses et auxiliaires antitumorales), les effets conditionnels, etc. Une revue récente révèle un nombre croissant de preuves suggérant les avantages cliniques potentiels des traitements par ondes électriques pour les patients atteints de HGG récurrent [12]. En outre, la mEHT présente certains avantages par rapport à la TTF, notamment un plus grand confort et un coût moindre, mais, comme la TTF, elle a toujours été explorée comme traitement palliatif, qui peut augmenter la survie mais ne guérit pas le patient [13].

L’objectif de cette étude est de présenter les premiers résultats d’une série de patients atteints d’une récidive unifocale (> 30 cc) ou multifocale de taille variable de GGH, qui présente un pronostic plus sombre, traités par radiochirurgie gyroscopique (GRS) et mEHT.

Matériaux et méthodes

Description de l’étude

Cette étude a été menée à l’Institut de radiochirurgie avancée (IRCA) de Madrid, en Espagne. Une étude sur la réirradiation avec GRS en une à cinq fractions en association avec la mEHT pour le traitement des HGG récurrents a été conçue dans le but d’évaluer l’impact sur la survie et la tolérance clinique. Par conséquent, les principaux objectifs de l’étude sont l’évaluation du contrôle local (LC) à six mois et à un an, déterminé par résonance magnétique (IRM) avec gadolinium et OS, ainsi qu’une description détaillée de la toxicité aiguë et tardive selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE-v5) [14]. D’autre part, les objectifs secondaires sont l’évaluation du contrôle intracrânien (progression tumorale en dehors des zones réirradiées) et les effets liés à l’association avec des lignes de traitement systémique. Les critères d’inclusion sélectionnés pour cette étude sont l’âge ≥ 18 ans, une classification de base sur l’échelle KPS ≥ 60 % et un délai d’au moins six mois depuis la radiothérapie précédente.

Les doses totales de GRS et le nombre de fractions ont été déterminés sur la base de critères cliniques tels que la taille de la tumeur, la relation de la tumeur avec les organes critiques adjacents et le délai écoulé depuis la radiothérapie précédente. Les lésions de taille ≤ 5 cm³ ont été traitées en une seule fraction avec une dose totale de 15 à 18 Gy ; les lésions de taille > 5 cm³ et < 16 cm³ ont reçu trois fractions avec une dose totale de 24 Gy ; et les lésions de taille ≥ 16 cm³ ont été traitées en cinq fractions avec une dose totale de 20 à 30 Gy.

La mEHT a été appliquée à l’aide d’un appareil Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm, Barcelone, Espagne) toutes les 48 heures (du lundi au vendredi) pendant le traitement par GRS, pendant 60 minutes, selon un protocole progressif avec une puissance initiale de 45-60 W jusqu’à une puissance maximale de 120 W couvrant l’ensemble du cerveau. Les patients sont allongés sur le côté, avec un oreiller rempli d’eau sous la tête, et l’électrode mobile est placée au-dessus de la tête sans appuyer. Le traitement est administré moins de deux heures avant ou après la GRS, et après la fin de la GRS, 2 à 3 traitements mEHT ont été administrés selon le même schéma.

Aspects cliniques et physiques

Une tomodensitométrie (TDM) sans contraste iodé est nécessaire pour obtenir un champ de vision de 50 cm, une taille de matrice de 512 × 512 voxels et une épaisseur de coupe de 1 mm. Elle est réalisée en position couchée et un masque athermoplastique est utilisé pour l’immobilisation.

Une IRM 1,5 Tesla à coupe fine (1 mm) avec T1, T2 et T1 en 3D est réalisée cinq minutes et 60 à 105 minutes après l’injection de gadolinium. Un enregistrement rigide et déformable est effectué entre les images de planification, et des cartes d’évaluation de la réponse au traitement (TRAM) sont calculées à l’aide du logiciel Brainlab® (Munich, Allemagne) afin de garantir la délimitation correcte des structures critiques. Les TRAM sont obtenues en soustrayant les IRM 3D-T1 acquises cinq minutes après l’injection du produit de contraste de celles acquises 60 à 105 minutes après le contraste et fournissent une différenciation fiable, avec une sensibilité et une spécificité > 90 % entre les cellules tumorales actives (colorées en bleu dans les TRAM) et les tissus non tumoraux (colorés en rouge), généralement compatibles avec une nécrose radique [15,16].

Le volume tumoral brut (GTV) est délimité, y compris les zones macroscopiques de rehaussement de contraste dans les séquences IRM pondérées en T1 avec gadolinium. Les TRAM sont utilisés pour exclure les tissus non tumoraux, compatibles avec une nécrose radique, afin de minimiser la toxicité. Chez les patients ayant déjà reçu du bévacizumab, la pseudo-réponse et le non-rehaussement du tissu tumoral liés aux effets anti-angiogéniques représentent un défi. Dans ces cas, l’évaluation des anomalies T2/FLAIR est importante [17]. Le volume cible clinique (CTV) est considéré comme égal au GTV dans les cas de réirradiation. Le volume cible planifié (PTV) utilisé est de 1 mm maximum, en fonction de la précision de l’administration du traitement. Le cerveau sain (GTV cérébral), les voies optiques, le tronc cérébral et la cochlée sont délimités comme organes à risque (OAR) et des restrictions de dose sont appliquées, en tenant compte des traitements antérieurs et du nombre de fractions.

La planification et l’administration du traitement sont réalisées à l’aide du ZAP-X®, un nouveau système GRS dédié, autonome et auto-blindé, développé et fabriqué par ZAP Surgical Systems, Inc. (San Carlos, Californie). Cet accélérateur linéaire (linac) de 3,0 mégavolts (MV) en bande S, monté dans une combinaison de cardans couplés qui tournent avec précision autour d’un isocentre commun, est destiné à la radiochirurgie stéréotaxique des lésions intracrâniennes et cervicales. L’alignement du patient avant le traitement et la surveillance intra-fractionnelle sont effectués à l’aide d’un système d’imagerie kV monté en interne, ce qui permet une configuration et un suivi sans cadre. Le linac ZAP-X utilise des collimateurs coniques de 4 à 25 mm de diamètre pour la mise en forme du faisceau. De plus, l’utilisation d’une énergie très faible et d’une distance source-axe (SAD) très courte de 45 cm optimise un gradient de dose abrupt. En outre, une chambre d’ionisation de surveillance de la dose mesure en temps réel l’administration du rayonnement afin de garantir la précision du traitement [18-20].

La plateforme ZAP-X GRS fonctionne avec un système de planification de traitement (TPS) dédié, appelé ZAP-X TPS. Le calcul de la dose est basé sur l’algorithme Ray-Tracing. Une combinaison d’une technique de planification directe pour placer manuellement les tirs afin d’obtenir une distribution de dose acceptable et d’une optimisation de la planification inverse utilisant des fonctions objectives pour obtenir une solution optimale en matière de disposition des faisceaux est utilisée. Plusieurs isocentres sont souvent nécessaires pour obtenir une distribution conforme de la dose dans des volumes cibles irréguliers (TV). Le plan de traitement est examiné par un radio-oncologue, un physicien médical et un neurochirurgien qui évaluent la distribution des isodoses, l’histogramme dose-volume (DVH), l’indice de conformité (CI), l’indice d’homogénéité (HI) et l’indice de gradient (GI) [21].

Description de la cohorte

Quinze patients consécutifs présentant une récidive de HGG ont été inclus dans une étude sur la GRS en une à cinq fractions en association avec la mEHT entre avril 2023 et septembre 2024. Les critères d’inclusion et d’exclusion ainsi que la dose de traitement sont détaillés dans la description de l’étude. Les informations relatives à l’âge, au sexe, à la date du diagnostic, aux résultats pathologiques, aux traitements antérieurs, à la date et au nombre de récidives, au délai entre la radiothérapie précédente, au volume du PTV, à la date de la GRS, aux caractéristiques dosimétriques (dose totale, nombre de fractions, couverture, CI, HI, GI, nombre de faisceaux et durée du traitement), la toxicité aiguë à 0 à 3 mois, la toxicité tardive 3 mois après le traitement jusqu’au dernier suivi, et l’état du contrôle local selon des IRM de suivi périodiques tous les deux mois ont été recueillies dans une base de données et analysées.

Analyse statistique

Des tableaux de fréquence ont été créés pour l’analyse descriptive des variables qualitatives. La médiane et l’intervalle ont été décrits pour les variables quantitatives. La date du diagnostic, de la première récidive et du traitement GRS-mEHT jusqu’à la date d’apparition de l’événement correspondant ou la date du dernier suivi ont été analysées afin d’estimer la SG à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier. L’intervalle de confiance (IC) a été fixé à 95 %.

Résultats

Analyse descriptive de la série

Quinze patients (neuf hommes et six femmes) d’âge médian de 50 ans (intervalle de 30 à 62 ans) et présentant un HGG de grade 4 de type IDH sauvage (n = 13) ou de grade 3 avec mutation IDH (n = 2) confirmé par histologie ont été inclus dans une étude sur la réirradiation GRS avec mEHT. En outre, deux patients atteints d’un HGG de grade 4 présentaient une méthylation MGMT et un patient présentait des mutations TERT et BRAF. Le KPS médian avant le traitement était de 70 (intervalle de 60 à 90). Dix patients présentaient une maladie multifocale, avec une médiane de deux lésions traitées et un maximum de trois. Tous les patients avaient reçu le protocole standard de Stupp et cinq patients avaient déjà reçu un deuxième cycle de radiothérapie. En outre, 12 patients ont reçu au moins un traitement systémique de deuxième ligne (jusqu’à quatre lignes de secours) et quatre patients ont subi une chirurgie de secours avant la GRS et la mEHT. La GRS avec mEHT a été le premier traitement de secours choisi chez trois patients. Le délai médian depuis la radiothérapie précédente était de 16 mois (intervalle de 6 à 60 mois).

Douze patients étaient éligibles pour l’analyse, avec au moins deux mois de suivi. Une IRM diagnostique avec TRAM a été réalisée pour déterminer le volume à traiter. Dans les HGG de grade 3 présentant des composants infiltrants de bas grade étendus, seules les zones d’activité de haut grade observées dans les TRAM ont été traitées. Le PTV médian était de 33,6 cc (2,3-63 cc). Huit patients ont poursuivi un traitement systémique après la GRS et la mEHT (trois patients ont reçu du bevacizumab en monothérapie, deux patients ont reçu du bevacizumab et de la lomustine, un patient a reçu de la lomustine, un patient a été traité par témozolomide et un patient par carboplatine).

Caractéristiques de l’administration du traitement

Les caractéristiques du GRS sont décrites en détail dans le tableau 1. Le traitement a été prescrit en une à cinq fractions, administrées pendant plusieurs jours consécutifs en alternance avec des séances de mEHT. Dix lésions (48 %) ont été traitées en cinq fractions avec une dose médiane de 25 Gy (intervalle de 20 à 30 Gy), huit lésions (38 %) ont été traitées en une fraction avec une dose médiane de 15 Gy (intervalle de 15 à 18 Gy) et trois lésions (14 %) ont été traitées en trois fractions (24 Gy). Les valeurs de la dose équivalente cumulée en fractions de 2 Gy (EQD2) étaient inférieures à 120 Gy. Des doses plus élevées ont été prescrites dans les récidives hors champ.

Caractéristiques de la radiochirurgie gyroscopique (GRS) Médiane Intervalle

Indice de conformité (CI) 1,19 1,03 – 1,37

Indice d’homogénéité (HI) 1,84 1,22 – 2

Indice de gradient (GI) 2,73 2,49 – 3,28

Couverture 95 % 89 % – 98,4 %

Isocentres par traitement 8 1 – 16

Faisceaux par traitement 185 90 – 245

Durée du traitement 40 minutes 37 – 55 minutes

Tableau 1 : Description des paramètres d’administration du traitement par radiochirurgie gyroscopique

Tous les plans respectaient les contraintes de dose obligatoires pour la voie optique, le tronc cérébral et le cerveau sain, prescrites après évaluation des plans de traitement par radiothérapie antérieurs. Le traitement antiépileptique ou corticostéroïde de base n’a pas été modifié pour le traitement. De plus, la figure 1 montre la dosimétrie d’un patient.

Figure 1 : Répartition de la dose d’une réirradiation par radiochirurgie gyroscopique en cinq fractions avec une dose totale de 30 Gy chez un patient atteint d’un glioblastome récurrent.

Analyse de la survie et de la toxicité

La durée médiane du suivi après la GRS et la mEHT était de sept mois (intervalle de trois à 15 mois). Aucune récidive dans le champ traité n’a été signalée lors des IRM de suivi réalisées tous les deux mois après le traitement. Deux patients ont reçu un deuxième cycle de GRS et de mEHT pour de nouvelles lésions (trois et quatre mois après la première GRS). Dix patients sont décédés pendant le suivi. Parmi eux, sept patients présentaient une propagation sous-épendymaire ou multifocale (confirmée par IRM), deux patients ont été mis sous sédation en raison d’une progression clinique rapide (sans confirmation par IRM) et un patient a présenté une complication infectieuse avec détresse respiratoire. La médiane actuarielle de la SG à partir de la première récidive était de 22 mois. La survie globale actuarielle après GRS et mEHT était de 58,3 % à six mois et de 25 % à 12 mois. La survie globale médiane actuarielle après GRS et mEHT était de sept mois (IC à 95 % : 5,9-8,1 mois). La survie globale selon Kaplan-Meier après GRS et la courbe mEHT ont été obtenues et sont présentées dans la figure 2.