Ri-rrezatimi i gliomave të mëdha ose multifokale të gradës së lartë me radiokirurgji xhiroskopike në kombinim me elektrohipertermi të moduluar.

Abstrakt

Hyrje: Gliomat e gradës së lartë (HGG) janë tumoret malinje primare të trurit më të zakonshme tek të rriturit, me një shkallë të lartë të përsëritjes lokale në dy vitet e para pas trajtimit primar, gjë që çon në një prognozë të dobët. Objektivi i këtij studimi është të përshkruajë përfitimet e mundshme të përdorimit të radiokirurgjisë xhiroskopike (GRS) në kombinim me elektrohiperterminë e moduluar (mEHT) si një radiosensitizues për ri-rrezatimin e HGG-ve të mëdha ose multifokale të përsëritura.

Metodat: U hartua një studim për të vlerësuar ndikimin në mbijetesë dhe tolerancë klinike. U analizuan të dhënat klinike nga 15 pacientë të trajtuar midis prillit 2023 dhe shtatorit 2024.

Rezultatet: Pesëmbëdhjetë pacientë me një moshë mesatare prej 50 vjeç dhe glioma të gradës 4 (n = 13) ose 3 (n = 2) u përfshinë në studim. Rezultati mesatar Karnofsky (KPS) ishte 70. Dhjetë pacientë kishin sëmundje multifokale. Koha mesatare që nga rrezatimi i mëparshëm ishte 16 muaj. Dymbëdhjetë pacientë ishin të përshtatshëm për analizë. Vëllimi mesatar i planifikuar i synuar (PTV) ishte 33.6 cc; 48% (10 lezione) morën pesë fraksione (20-30 Gy), 38% (tetë lezione) morën një fraksion (15-18 Gy) dhe 14% (tre lezione) morën tre fraksione (24 Gy). mEHT u aplikua çdo 48 orë. Ndjekja mesatare ishte shtatë muaj, pa asnjë përsëritje të raportuar në fushën e trajtimit. Mbijetesa e përgjithshme aktuariale (OS) me GRS dhe mEHT ishte 58.3% në gjashtë muaj dhe 25% në 12 muaj. Toleranca akute ishte e pranueshme, me 33.3% të pacientëve që u përmirësuan, 33.3% mbetën të qëndrueshëm dhe 33.3% zhvilluan nekrozë rrezatimi të gradës 2, të trajtuar me titrim steroidesh si pacient ambulator.

Përfundime: Ri-rrezatimi i HGG me risk të lartë me GRS dhe mEHT tregoi një ndikim të favorshëm në kontrollin lokal dhe OS me toksicitet të ulët. Nevojiten ndjekje më të gjata dhe seri më të mëdha për të validuar këto rezultate.

Hyrje

Gliomat e gradës së lartë (HGG), të gradës 3 dhe 4 sipas sistemit të klasifikimit CNS5 të Organizatës Botërore të Shëndetësisë (OBSH) të vitit 2021, janë tumoret malinje më të përhapura të sistemit nervor qendror (SNQ) me modelin më invaziv të rritjes. Glioblastoma (GBM), e klasifikuar si gradë 4, përbën 54% të të gjitha gliomave dhe 16% të të gjithë tumoreve primare të trurit. Më parë, GBM diagnostikohej bazuar në gjetjet histologjike. Në klasifikimin CNS5 të OBSH-së, vetëm tumoret e tipit të egër IDH konsiderohen GBM. Përveç kësaj, tumoret astrocitike difuze të tipit të egër IDH tek të rriturit me tre ose më shumë nga këto ndryshime gjenetike (amplifikimi i gjenit EGFR, mutacioni i promotorit TERT, ose fitimi i kombinuar i kromozomit 7 dhe humbja e kromozomit 10) do të konsiderohen gjithashtu glioblastoma. Nga ana tjetër, astrocitomat me mutacion IDH dhe praninë e fshirjes homozigote të CDKN2A/B do të kenë gradën 4 sipas klasifikimit CNS të OBSH-së. Trajtimi standard për HGG është kombinimi i rezeksionit maksimal kirurgjikal, radioterapisë (60 Gy në fraksione 2 Gy) dhe kimioterapisë shoqëruese, e ndjekur nga temozolomidi ndihmës (TMZ) për gjashtë deri në dymbëdhjetë cikle [1-4].

Pavarësisht kësaj qasjeje fillestare multimodale, 40% e tumoreve të gradës 3 të OBSH-së dhe 90% e tumoreve të gradës 4 të OBSH-së ka të ngjarë të rishfaqen brenda dy viteve të para, dhe rishfaqja lokale e tumorit brenda 2 cm të zgavrës së rezeksionit mbetet e pashmangshme gjatë gjithë historisë natyrore të sëmundjes. Nga ana tjetër, rishfaqja në distancë (përtej 2 cm të zgavrës së rezeksionit) është e rrallë dhe zakonisht ndodh në fazat e vona të sëmundjes. Shpesh shoqërohet me mbijetesë më të gjatë pa përparim (PFS) dhe status pozitiv të metilimit të promotorit të metiltransferazës së acidit metilguaninë-deoksiribonukleik (MGMT) [1,5].

Për pacientët me përsëritje ose përparim lokal, trajtimi standard nuk është përcaktuar ende. Opsionet terapeutike përfshijnë ndërhyrje kirurgjikale të përsëritura, ri-rrezatim, terapi sistemike ose një kombinim të këtyre. Rekomandimet bazohen kryesisht në studime retrospektive, me ndryshueshmëri të lartë në PFS-në e raportuar, mbijetesën e përgjithshme (OS) dhe ngjarjet anësore. Në mënyrë specifike, për pacientët me GBM të përsëritur, zakonisht raportohet një OS mesatare prej më pak se 12 muajsh. Ndikimi i kirurgjisë së kombinuar me modalitete të tjera terapeutike mbetet për t’u përcaktuar, por një ndikim pozitiv në OS është përshkruar me një shkallë rezeksioni >80%, megjithëse është raportuar edhe një morbiditet i rritur pas operacionit; prandaj, duhet të përcaktohen kritere shumë specifike përzgjedhjeje [1,2,6]. Ri-rrezatimi përdoret gjithnjë e më shumë për shkak të përparimeve teknologjike në dhënien e dozës. Një përfitim më i madh i kësaj qasje është përshkruar tek pacientët me një pikëzim Karnofsky (KPS) >1.60, sëmundje të lokalizuar/unifokale dhe një interval nga rrezatimi fillestar ≥ gjashtë muaj. Tre regjimet e fraksionuara më të përdorura janë radiokirurgjia stereotaktike (SRS) me një deri në pesë fraksione, radioterapia stereotaktike me hipofraksionim të moderuar (HFSRT), zakonisht e ofruar në 10 deri në 15 fraksione, dhe radioterapia e jashtme me fraksionim konvencional (CFRT). SRS është alternativa më tërheqëse sepse ofron saktësi submilimetrike, konformitet të përmirësuar dhe një gradient doze më të pjerrët, i cili zvogëlon kohën e përgjithshme të trajtimit dhe përmirëson tolerancën akute. Është përshkruar si teknika e zgjedhur për trajtimin e lezioneve < 50-60 cc [5-7]. Lidhur me terapinë sistemike, bevacizumab, temozolomide dhe lomustine janë ilaçet më të administruara, pa ndonjë regjim të identifikuar qartësisht superior [8]. Një rishikim dhe meta-analizë e botuar së fundmi nuk gjeti dallime të rëndësishme në PFS dhe OS midis ri-rrezatimit dhe terapisë sistemike. Megjithatë, terapia e kombinuar tregoi një përmirësim të rëndësishëm në PFS dhe OS krahasuar me monoterapinë. Për më tepër, kombinimi me bevacizumab uli radionekrozën [9]. Në dekadat e fundit, janë prezantuar pajisje elektromagnetike jo-invazive që tregojnë efekte antitumorale. Këto teknika mund të përdoren njëkohësisht dhe/ose në mënyrë paliative në trajtimin e GBM-së për të rritur përgjigjen ndaj kimioradioterapisë. Elektrohipertermia e moduluar (mEHT) dhe fushat e trajtimit të tumorit (TTF) janë procedura jo-invazive që kryhen përmes pajisjeve që duhet të vendosen në lëkurën e pacientit. Trajtimi me mEHT rekomandohet tre herë në javë për 60 minuta, ndërsa TTF-të duhet të mbahen për më shumë se 18 orë në ditë. Një meta-analizë e kohëve të fundit tregoi një ndikim të ngjashëm pozitiv të mEHT-së dhe TTF-ve në mbijetesën e GBM-së. TTF-të janë treguar të jenë të dobishme kryesisht në rastet e diagnostikuara rishtazi, ndërsa mEHT gjithashtu duket se ka një ndikim pozitiv në rastet e përsëritura [10]. Në mënyrë specifike, mEHT përdor një fushë elektrike të moduluar me një frekuencë bartëse prej 13.56 MHz të gjeneruar nga dy elektroda aktive për të dhënë energji në tumor me sinergjinë e efekteve termike (rritje të nxehtësisë dhe temperaturës) dhe proceseve jo-termike (ngacmime elektronesh, të cilat gjenerojnë reaksione kimike). Kjo rezulton në një përzgjedhje dhe trajtim terapagnostik të saktë dhe të personalizuar të tumorit malinj, i cili favorizon proceset natyrore homeostatike, siç janë apoptoza, reaksionet imune (shfaqja e qelizave T antitumorale vrasëse dhe ndihmëse), efektet kushtëzuese, etj., dhe vepron si një vaksinë specifike për tumorin [11]. Një përmbledhje e kohëve të fundit zbulon një numër gjithnjë e në rritje provash që sugjerojnë përfitimet e mundshme klinike të trajtimeve me valë elektrike për pacientët me HGG të përsëritur [12]. Për më tepër, mEHT ka disa avantazhe krahasuar me TTF, siç janë komoditeti më i madh dhe kostoja më e ulët, por, ashtu si TTF, është eksploruar gjithmonë si një trajtim paliativ, i cili mund të rrisë mbijetesën, por jo ta shërojë pacientin [13]. Objektivi i këtij studimi është të paraqesë rezultatet e para të një serie pacientësh me përsëritje të madhe unifokale (>30 cc) ose multifokale të çdo madhësie të HGG, e cila paraqet një prognozë më të keqe, të trajtuar me radiokirurgji xhiroskopike (GRS) dhe mEHT.

Materialet dhe Metodat

Përshkrimi i Studimit

Ky studim u krye në Institutin e Radiokirurgjisë së Avancuar (IRCA) në Madrid, Spanjë. Një studim mbi ri-rrezatimin me GRS në një deri në pesë fraksione në kombinim me mEHT për trajtimin e GHG-së së përsëritur u hartua për të vlerësuar ndikimin në mbijetesë dhe tolerancë klinike. Prandaj, pikat kryesore të studimit janë vlerësimi i kontrollit lokal (LC) në gjashtë muaj dhe një vit, siç përcaktohet nga imazheria me rezonancë magnetike e përforcuar me gadolinium (MRI), dhe OS, së bashku me një përshkrim të detajuar të toksicitetit akut dhe të vonë sipas Kritereve të Terminologjisë së Përbashkët për Ngjarjet e Padëshiruara (CTCAE-v5) [14]. Pikat dytësore të fundit janë vlerësimi i kontrollit intrakranial (përparimi i tumorit jashtë zonave të ri-rrezatuara) dhe efektet që lidhen me kombinimin me linjat e trajtimit sistemik. Kriteret e përfshirjes të përzgjedhura për këtë studim janë mosha ≥ 18 vjeç, klasifikimi fillestar KPS ≥ 60%, dhe një periudhë kohore që nga rrezatimi i mëparshëm prej të paktën gjashtë muajsh.

Dozat totale të GRS dhe numri i fraksioneve u bazuan në kritere klinike si madhësia e tumorit, marrëdhënia e tumorit me organet kritike ngjitur dhe koha e kaluar që nga radioterapia e mëparshme. Lezionet me madhësi ≤5 cc u trajtuan në një fraksion të vetëm me një dozë totale prej 15 deri në 18 Gy; lezionet me madhësi >5 cc dhe <16 cc morën tre fraksione me një dozë totale prej 24 Gy; dhe lezionet me madhësi ≥16 cc u trajtuan me pesë fraksione dhe një dozë totale prej 20 deri në 30 Gy.

mEHT u aplikua duke përdorur një pajisje Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm, Barcelonë, Spanjë) çdo 48 orë (e hënë deri të premte) gjatë trajtimit 60-minutësh GRS, duke përdorur një protokoll të shkallëzuar me një fuqi fillestare prej 45-60 W deri në një fuqi maksimale prej 120 W që mbulonte të gjithë trurin. Pacientët shtriheshin në anë me një jastëk uji nën kokë, dhe elektroda e lëvizshme u vendos pa presion mbi kokë. U administrua më pak se dy orë para ose pas GRS, dhe pas GRS, u administruan 2-3 trajtime me mEHT duke përdorur të njëjtin orar.

Aspektet Klinike dhe Fizike

Një skanim me tomografi kompjuterike (CT) jo-jodizuar është i nevojshëm për të marrë një fushëpamje prej 50 cm, një madhësi matrice prej 512 × 512 voksele dhe një trashësi prerjeje prej 1 mm. Kryhet në pozicionin shtrirë dhe një maskë atermale përdoret për imobilizim. Imazhet MRI T1, T2 dhe T1 me prerje të hollë (1 mm) 1.5 Tesla merren pesë minuta dhe midis 60 dhe 105 minutave pas përforcimit me gadolinium. Regjistrimi i ngurtë dhe i deformueshëm kryhet midis imazheve të planifikimit dhe hartat e vlerësimit të përgjigjes së trajtimit (TRAM) llogariten duke përdorur softuerin Brainlab® (Mynih, Gjermani) për të siguruar përcaktimin adekuat të strukturave kritike. TRAM-et merren duke zbritur MRI-të 3D-T1 të marra pesë minuta pas injektimit të kontrastit nga ato të marra midis 60 dhe 105 minutave pas kontrastit dhe sigurojnë diferencim të besueshëm, me një ndjeshmëri dhe specifikë >90% midis qelizave tumorale aktive (me ngjyrë blu në TRAM) dhe indeve jo-tumorale (me ngjyrë të kuqe), zakonisht të pajtueshme me nekrozën e rrezatimit [15,16].

Vëllimi bruto i tumorit (GTV) është i konturuar, duke përfshirë zonat makroskopike të rritjes së kontrastit në sekuencat MR të ponderuara T1 të përforcuara me gadolinium. TRAM-et përdoren për të përjashtuar indet jo-tumorale në përputhje me nekrozën e rrezatimit për të minimizuar toksicitetin. Tek pacientët që kanë marrë më parë bevacizumab, pseudo-përgjigja dhe mungesa e rritjes së indeve tumorale në lidhje me efektet antiangiogjene janë sfiduese. Në këto raste, është e rëndësishme të vlerësohen anomalitë T2/FLAIR [17]. Vëllimi klinik i synuar (CTV) konsiderohet i barabartë me GTV në rastet e ri-rrezatimit. Vëllimi i synuar i planifikimit (PTV) i përdorur është deri në 1 mm, varësisht nga saktësia e ofrimit të trajtimit. Truri i shëndetshëm (truri-GTV), rruga optike, trungu i trurit dhe koklea janë të konturuara si organe në rrezik (OAR) dhe zbatohen kufizimet e dozës, duke marrë parasysh terapitë e mëparshme dhe numrin e fraksioneve.

Planifikimi dhe ofrimi i trajtimit kryhen duke përdorur ZAP-X®, një sistem GRS i ri, i vetëmbështetur, i vetëmbrojtur dhe autonom i zhvilluar dhe prodhuar nga ZAP Surgical Systems, Inc. (San Carlos, Kaliforni). Ky përshpejtues linear (linac) me brez S prej 3.0 megavoltësh (MV), i montuar brenda një kombinimi të gimbaleve të çiftëzuar që rrotullohen saktësisht rreth një izoqendre të përbashkët, është projektuar për radiokirurgji stereotaktike të lezioneve intrakraniale dhe cervikale. Rreshtimi i pacientit para trajtimit dhe monitorimi intrafraksional kryhen me një sistem imazherie kV të montuar brenda, duke lejuar konfigurimin dhe ndjekjen pa kornizë. Linaku ZAP-X përdor kolimatorë konikë me diametër që variojnë nga 4 deri në 25 mm për formësimin e rrezes. Për më tepër, përdorimi i energjisë shumë të ulët dhe një distance shumë të shkurtër burim-bosht (SAD) prej 45 cm optimizon një gradient të pjerrët të dozës. Përveç kësaj, një dhomë jonizimi për monitorimin e dozës mat ofrimin e rrezatimit në kohë reale për të siguruar saktësinë e trajtimit [18-20].

Platforma ZAP-X GRS punon me një sistem të dedikuar planifikimi trajtimi (TPS), të quajtur ZAP-X TPS. Llogaritja e dozës bazohet në algoritmin Ray-Tracing. Një kombinim i një teknike planifikimi përpara për të vendosur manualisht injeksionet për të arritur një shpërndarje të pranueshme të dozës dhe një optimizim planifikimi invers duke përdorur funksione objektive përdoret për të marrë një zgjidhje optimale të rregullimit të rrezes. Shpesh kërkohen izoqendra të shumëfishta për shpërndarjen konformale të dozës në vëllime të parregullta të synuara (TV). Plani i trajtimit rishikohet nga një onkolog rrezatimi, një fizikant mjekësor dhe një neurokirurg, të cilët vlerësojnë shpërndarjen e izodozës, histogramën dozë-vëllim (DVH), indeksin e konformitetit (CI), indeksin e homogjenitetit (HI) dhe indeksin e gradientit (GI) [21].

Përshkrimi i Kohortës

Pesëmbëdhjetë pacientë të njëpasnjëshëm me HGG të përsëritur u regjistruan në një studim të GRS në një deri në pesë fraksione në kombinim me mEHT midis prillit 2023 dhe shtatorit 2024. Kriteret e përfshirjes dhe përjashtimit dhe doza e trajtimit janë të detajuara në përshkrimin e studimit. Informacioni mbi moshën, seksin, datën e diagnozës, gjetjet patologjike, trajtimet e mëparshme, datën dhe numrin e përsëritjeve, kohën që nga rrezatimi i mëparshëm, vëllimin PTV, datën e GRS, karakteristikat dozimetrike (doza totale, numri i fraksioneve, mbulimi, CI, HI, GI, numri i rrezeve dhe koha e trajtimit), toksiciteti akut në 0-3 muaj, toksiciteti i vonë tre muaj pas trajtimit deri në ndjekjen e fundit dhe statusi i kontrollit lokal bazuar në MRI-të periodike të ndjekjes çdo dy muaj u mblodhën në një bazë të dhënash.

Analiza Statistikore

Tabelat e frekuencës u krijuan për analizën përshkruese të variablave cilësore. Medianat dhe diapazonet u raportuan për variablat sasiore. Data e diagnozës, përsëritja e parë dhe trajtimi GRS-mEHT u analizuan deri në datën e ngjarjes përkatëse ose datën e ndjekjes së fundit për të vlerësuar OS duke përdorur metodën Kaplan-Meier. Intervali i besimit (CI) u vendos në 95%.

Rezultatet

Analiza përshkruese e serisë

Pesëmbëdhjetë pacientë (nëntë burra dhe gjashtë gra) me një moshë mesatare prej 50 vjeç (diapazoni, 30-62 vjeç) dhe HGG të gradës 4 me IDH të tipit të egër (n = 13) ose mutant (n = 2) të konfirmuar histologjikisht u përfshinë në një studim të ri-rrezatimit mEHT. Përveç kësaj, dy pacientë me HGG të gradës 4 kishin metilim MGMT, dhe një pacient kishte mutacione TERT dhe BRAF. KPS mesatare para trajtimit ishte 70 (diapazoni, 60-90). Dhjetë pacientë kishin sëmundje multifokale, me një mesatare prej dy lezionesh të trajtuara dhe një maksimum prej tre. Të gjithë pacientët kishin marrë protokollin standard Stupp, dhe pesë pacientë kishin marrë më parë një kurë të dytë radioterapie. Përveç kësaj, 12 pacientë morën të paktën një terapi sistemike të linjës së dytë (deri në katër linja shpëtimi), dhe katër pacientë iu nënshtruan një ndërhyrjeje kirurgjikale shpëtimi para GRS dhe mEHT. GRS me mEHT ishte trajtimi i parë shpëtimi i zgjedhur në tre pacientë. Koha mesatare që nga radioterapia e mëparshme ishte 16 muaj (diapazoni, gjashtë deri në 60 muaj).

Dymbëdhjetë pacientë ishin të përshtatshëm për analizë, me një ndjekje minimale prej dy muajsh. U krye MRI diagnostikuese me TRAM për të përcaktuar vëllimin e trajtimit. Në HGG-të e gradës 3 me komponentë të gjerë infiltrues të gradës së ulët, u trajtuan vetëm zonat me aktivitet të gradës së lartë të parë në TRAM. PTV mesatare ishte 33.6 cc (2.3–63 cc). Tetë pacientë vazhduan terapitë sistemike pas GRS dhe mEHT (tre pacientë morën monoterapi me bevacizumab, dy pacientë morën bevacizumab dhe lomustinë, një pacient mori lomustinë, një pacient u trajtua me temozolomide dhe një pacient me karboplatinë).

Karakteristikat e Ofrimit të Trajtimit

Karakteristikat e GRS përshkruhen në detaje në Tabelën 1. Trajtimi u përshkrua në një deri në pesë fraksione, të administruara në ditë të njëpasnjëshme në kombinim me seanca alternative të mEHT. Dhjetë lezione (48%) u trajtuan në pesë fraksione me një dozë mesatare prej 25 Gy (diapazoni, 20 deri në 30 Gy), tetë lezione (38%) u trajtuan në një fraksion me një dozë mesatare prej 15 Gy (diapazoni, 15 deri në 18 Gy) dhe tre lezione (14%) u trajtuan në tre fraksione (24 Gy). Vlerat e dozës kumulative ekuivalente në fraksionet 2 Gy (CED2) ishin më pak se 120 Gy. Doza më të larta u përshkruan për përsëritjet jashtë fushës.

Gyroscopic radiosurgery (GRS) characteristics	Median	Range
Conformity index (CI)	1.19	1.03 – 1.37
Homogeneity index (HI)	1.84	1.22 – 2
Gradiente index (GI)	2.73	2.49 – 3.28
Coverage	95%	89 % – 98.4 %
Isocenters per treatment	8	1 – 16
Beams per treatment	185	90 – 245
Treatment time	40 minutes	37 – 55 minutes

Tabela 1: Përshkrimi i Parametrave të Ofrimit të Trajtimit me Radiokirurgji Xhiroskopike

Të gjitha planet përmbushën kufizimet e detyrueshme të dozës për rrugën optike, trungun e trurit dhe trurin e shëndetshëm, të përshkruara pas vlerësimit të planeve të mëparshme të trajtimit me rrezatim. Regjimi bazë antiepileptik ose kortikosteroid nuk u modifikua për trajtim. Përveç kësaj, Figura 1 tregon dozimetrinë për një pacient.

Figura 1: Shpërndarja e dozës së ri-rrezatimit me radiokirurgji xhiroskopike në pesë fraksione me një dozë totale prej 30 Gy në një pacient me glioblastomë recidivuese.

Analiza e Mbijetesës dhe Toksicitetit

Ndjekja mesatare nga GRS dhe mEHT ishte shtatë muaj (diapazoni, tre deri në 15 muaj). Nuk u raportuan përsëritje në terren në MRI-të ndjekëse të kryera çdo dy muaj pas trajtimit. Dy pacientë morën një kurë të dytë të GRS dhe mEHT për lezione të reja (tre dhe katër muaj pas GRS-së së parë). Dhjetë pacientë vdiqën gjatë ndjekjes. Midis tyre, shtatë pacientë kishin përhapje subependimale ose multifokale (të konfirmuar nga MRI), dy pacientë u qetësuan për shkak të përparimit të shpejtë klinik (të pa konfirmuar nga MRI) dhe një pacient kishte një ndërlikim infektiv me vështirësi në frymëmarrje. OS mesatare aktuariale nga përsëritja e parë ishte 22 muaj. OS aktuariale me GRS dhe mEHT ishte 58.3% në gjashtë muaj dhe 25% në 12 muaj. OS mediane aktuariale me GRS dhe mEHT ishte shtatë muaj (95% CI: 5.9–8.1 muaj). Kurba e OS Kaplan-Meier me GRS dhe mEHT u mor dhe tregohet në Figurën 2.

Figura 2: Kurba e mbijetesës së përgjithshme Kaplan-Meier që tregon një mbijetesë të përgjithshme mesatare aktuariale pas radiokirurgjisë xhiroskopike dhe elektrohipertermisë së moduluar prej shtatë muajsh (95% CI: 5.9–8.1 muaj).

Toleranca akute gjatë tre muajve të parë të ndjekjes ishte e pranueshme, me katër pacientë (33.3%) që treguan përmirësim neurologjik pas trajtimit, katër pacientë (33.3%) mbetën neurologjikisht të qëndrueshëm dhe katër pacientë (33.3%) që përjetuan përkeqësim neurologjik për shkak të nekrozës së rrezatimit të gradës 2, të trajtuar me titrim steroidesh si pacient ambulator. Kjo nekrozë rrezatimi rezultoi në dobësi muskulore të gradës 2 tek të gjithë këta pacientë, një nivel të ulët të vetëdijes të gradës 2 tek dy pacientë dhe disfazi të gradës 2 tek një pacient. Tre nga këta pacientë me nekrozë rrezatimi kishin marrë dy cikle të mëparshme rrezatimi, me një EQD2 kumulative më të lartë. mEHT nuk tregoi efekte anësore të rëndësishme. Nuk u regjistruan raste djegiesh, krizash ose gjakderdhjesh të lidhura me trajtimin. Pas tre muajve të parë, dy pacientë treguan përkeqësim klinik progresiv që çoi në vdekje, pa konfirmim nga MRI. Pacientët e mbetur mbetën klinikisht të qëndrueshëm deri në përsëritje në ndjekjen e fundit. Toleranca klinike dukej të ishte më e favorshme tek pacientët që morën trajtim me bevacizumab pas GRS dhe mEHT (katër nga pesë pacientët treguan përmirësim ose stabilitet).

Diskutim

Trajtimi i HGG-së së përsëritur është eksploruar gjithnjë e më shumë në literaturë, por mungesa e provave të forta prospektive dhe ndryshueshmëria e skenarëve klinikë kanë penguar standardizimin e një qasjeje specifike. Megjithatë, janë publikuar rekomandime me qëllim ofrimin e algoritmeve bazë për përdorim në praktikën klinike të përditshme. Konsiderimi i jetëgjatësisë është hapi i parë në përcaktimin e përshtatshmërisë së trajtimit aktiv. Nëse jetëgjatësia është më e madhe se tre muaj dhe sëmundja është e lokalizuar, duhet të merret në konsideratë vlerësimi i faktorëve prognostikë për trajtimet lokale dhe vlerësimi i toksicitetit të pritur, së bashku me një vlerësim të përfitimeve të trajtimeve të kombinuara [22, 23].

Lidhur me toksicitetin e pritur në rastet e ri-rrezatimit, rreziku i vlerësuar i nekrozës së rrezatimit duket se lidhet me EQD2 kumulative, e cila përdoret si një parashikues rreziku. Dozat kumulative prej 120 Gy ose më pak janë shoqëruar me një rrezik < 10% për një vëllim mesatar të tumorit prej afërsisht 10 cc, por një rrezik më i lartë deri në 24% është përshkruar për një EQD2 kumulative > 132 Gy [6].

Për më tepër, rezultati prognostik i Combs është validuar si një parashikues i rëndësishëm dhe i besueshëm i mbijetesës tek pacientët me HGG të përsëritur që i nënshtrohen ri-rrezatimit. Modifikimet e mëvonshme çuan në rezultatin e ri prognostik të Combs, i cili u përpoq të përfshinte një qasje të re, duke marrë në konsideratë informacionin mbi rezeksionin e përsëritur të tumorit, KPS dhe vëllimin e tumorit, përveç moshës, histologjisë dhe kohës që nga radioterapia primare. Ky rezultat i klasifikon pacientët në katër grupe të ndryshme prognostike, nga “a” (prognozë më e mirë me një vlerë më të ulët të rezultatit dhe një OS të pritur 12-mujore prej 88%) deri në “d” (prognozë më e keqe me një vlerë më të lartë të rezultatit dhe një OS të pritur 12-mujore prej 7%) [24].

Studimi aktual heton kombinimin e GRS dhe mEHT si një qasje të re terapeutike për një seri pacientësh me një klasifikim mesatar në grupin “c” të Rezultatit Prognostik të New Combs, me një OS të pritur 12-mujore prej 22%. Ky grup u identifikua si GHG me risk të lartë përsëritës për shkak të sëmundjes me vëllim të madh ose multifokale, e cila jep një prognozë më të keqe. Studimi aktual përqendrohet në rezultatet e mbijetesës dhe tolerancën klinike. Rezultatet e kësaj serie prospektive nxjerrin në pah disa gjetje dhe konsiderata të rëndësishme në trajtimin lokal të përsëritjes me risk të lartë në GHG, të cilat do të diskutohen në seksionet vijuese.

Efikasiteti i Kombinimit të GRS dhe mEHT në GHG të Përsëritura

Kombinimi i GRS dhe mEHT duket se tregon rezultate premtuese në aspektin e kontrollit lokal dhe OS për pacientët me GHG të përsëritura me risk të lartë, të trajtuara shumë herë. Veçanërisht, nuk u raportuan përsëritje brenda vendit të radioterapisë në MRI-të pasuese, duke sugjeruar që strategjia e trajtimit ishte efektive në kontrollin e rritjes së tumorit brenda zonave të trajtuara. Ky rezultat është veçanërisht i rëndësishëm duke pasur parasysh natyrën agresive të GHG dhe rrezikun e lartë të përsëritjes lokale. Përdorimi i GRS lejon dhënien precize të rrezatimit, dhe mEHT kontribuon në mënyrë sinergjike duke rritur ndjeshmërinë e tumorit ndaj rrezatimit dhe duke nxitur përgjigjet imune që mund të ndihmojnë më tej kontrollin e tumorit. Megjithëse sëmundja multifokale ishte shkaku kryesor i vdekjes në këtë seri, kombinimi me mEHT mund të luajë potencialisht një rol në ngadalësimin e përsëritjes multifokale.

Të dhënat e marra mbi OS nga përsëritja e parë, së bashku me ndikimin specifik të GRS dhe mEHT, sugjerojnë që trajtimi lokal i kombinuar me një teknikë jo invazive me efekte antitumorale ka një rol në fazat e mëvonshme të historisë natyrore të kësaj sëmundjeje dhe në përsëritjen multifokale më të gjerë ose të kufizuar, kur vetëm terapia sistemike nuk ofron më kontroll të mjaftueshëm të tumorit. Për më tepër, shumica e pacientëve ishin në gjendje të vazhdonin të merrnin agjentë sistemikë pas GRS dhe mEHT.

Toksiciteti dhe Siguria

Trajtimi në përgjithësi u tolerua mirë. Përafërsisht një e treta e pacientëve treguan përmirësim neurologjik pas trajtimit, dhe një e treta tjetër mbeti neurologjikisht e qëndrueshme. Një e treta e mbetur përjetoi përkeqësim neurologjik për shkak të nekrozës së rrezatimit, me toksicitet akut të menaxhueshëm kryesisht të kufizuar në efektet e gradës 2, të cilat u trajtuan me steroide. Ky toksicitet i rritur mund të lidhet me një EQD2 kumulative më të lartë. Në përgjithësi, këto gjetje sugjerojnë që kombinimi i GRS dhe mEHT nuk shkakton efekte anësore serioze në shumicën e pacientëve, në përputhje me profilin përgjithësisht të favorshëm të sigurisë së këtyre terapive kur kombinohen.

Është interesante se pacientët që morën bevacizumab (një frenues i VEGF) pas GRS dhe mEHT duket se treguan rezultate klinike më të favorshme, me katër nga pesë pacientë që treguan stabilitet ose përmirësim. Këto gjetje tregojnë për përfitimin e mundshëm të integrimit të terapive sistemike të synuara, të tilla si bevacizumab, në një qasje trajtimi multimodale për GBM të përsëritur, në përputhje me gjetjet e mëparshme që sugjerojnë se terapia sistemike, veçanërisht agjentët antiangiogjenikë, mund të fuqizojnë efektet e trajtimeve lokale, të tilla si ri-rrezatimi, duke zvogëluar toksicitetin [25].

Është e rëndësishme të theksohet se megjithëse toksiciteti akut i trajtimit u konsiderua i pranueshëm, efektet afatgjata do të duhet të vlerësohen më tej, veçanërisht duke pasur parasysh mundësinë e toksiciteteve të vona, të tilla si nekroza e rrezatimit ose rënia njohëse, tek pacientët që mbijetojnë më shumë se 12 muaj. Incidenca dhe menaxhimi i këtyre toksiciteteve të vona do të jenë thelbësore në përcaktimin e qëndrueshmërisë afatgjatë të kësaj qasjeje të kombinuar terapeutike. Në të ardhmen, duhet të vlerësohen edhe parametrat e cilësisë së jetës [26, 27].

Avantazhet Potenciale të Kombinimit me mEHT

SRS dhe HFSRT janë pranuar gjerësisht për trajtimin e gliomave të përsëritura. Për më tepër, hipertermia ka demonstruar efekte të fuqishme radiosensibilizuese. mEHT është një formë e sigurt e hipertermisë që është treguar efektive në sensibilizimin e tumoreve të thella, pavarësisht nga trashësia e shtresave dhjamore, duke ofruar një modalitet jo invaziv që mund të përmirësojë efikasitetin e SRS dhe HFSRT. Duke pasur parasysh aftësinë e saj efektive dhe selektive për t’u ngrohur në temperatura të moderuara, perfuzionin e përmirësuar të tumorit dhe thithjen e rritur të barnave, mEHT mund të aplikohet lehtësisht për të sensibilizuar tumoret. mEHT gjithashtu duket se përmirëson kontrollin lokal dhe shkallën e mbijetesës duke rritur apoptozën dhe duke nxitur një përgjigje abskopale (sistemike) ndaj rrezatimit jonizues. Megjithatë, rezultatet e këtij studimi mbi mEHT ofrojnë prova shtesë që mbështesin rolin e terapive elektromagnetike në përmirësimin e kontrollit të tumorit pa ndikuar në toksicitet [13, 28-30].

Kufizimet dhe Perspektivat e Ardhshme

Pavarësisht rezultateve fillestare premtuese, duhet të pranohen disa kufizime. Së pari, madhësia e mostrës është relativisht e vogël dhe rezultatet duhet të interpretohen me kujdes derisa të konfirmohen në studime më të mëdha shumëqendrore. Mungesa e një grupi kontrolli kufizon më tej aftësinë për të nxjerrë përfundime përfundimtare, për shkak të fuqisë së ulët statistikore, në lidhje me efikasitetin relativ të këtij kombinimi trajtimi krahasuar me terapitë e tjera të vendosura.

Për më tepër, heterogjeniteti i grupit të pacientëve, duke përfshirë klasifikimin e OBSH-së, madhësitë e ndryshme të tumoreve, trajtimet e mëparshme dhe statusin e performancës, prezanton variabla ngatërruese që mund të ndikojnë në rezultatet e trajtimit. Studimet e ardhshme mund të përfitojnë nga analizat shumëvariabël dhe stratifikimi sipas faktorëve prognostikë dhe duhet të synojnë të krijojnë kritere më specifike përzgjedhjeje për kandidatët optimalë për këtë terapi kombinimi dhe të vlerësojnë mbijetesën afatgjatë dhe rezultatet e cilësisë së jetës në një grup më të madh.

Integrimi i terapive të reja jo-invazive, siç është mEHT, në kombinim me GRS duhet të eksplorohet më tej, me theks të veçantë në kohën, frekuencën dhe kohëzgjatjen optimale të trajtimit. Për më tepër, shtimi i terapive sistemike mund të ndikojë dhe ndryshojë rezultatet krahasuar me mEHT dhe GRS vetëm. Studime të mëtejshme duhet të hetojnë rolin e mEHT në kombinim me trajtime të tjera në zhvillim, siç është imunoterapia ose terapitë molekulare të synuara, për të kuptuar potencialin e saj të plotë në trajtimin e GHG-së përsëritëse.

Së fundmi, ndërsa përdorimi i teknikave të avancuara të imazherisë, siç janë TRAM-të, për planifikim dhe monitorim të saktë të trajtimit është një pikë e fortë e studimit, është thelbësore të përsosen më tej këto teknologji dhe të eksplorohet roli i tyre në përmirësimin e saktësisë së trajtimit dhe minimizimin e efekteve anësore. Kjo është veçanërisht e rëndësishme ndërsa popullata e pacientëve rritet dhe merren në konsideratë karakteristikat e ndryshme të tumorit.

Përfundime

Si përfundim, kombinimi i GRS dhe mEHT tregon rezultate paraprake premtuese në përmirësimin e kontrollit lokal dhe OS në një seri të vogël pacientësh me GHG të përsëritur me rrezik të lartë dhe prognozë më të keqe në mjedise ku shumica e terapive të tjera sistemike janë shteruar. Megjithëse trajtimi duket se tolerohet mirë me toksicitet të menaxhueshëm, studime të mëtejshme janë të nevojshme për të vendosur kritere më specifike përzgjedhjeje për kandidatët optimalë për këtë terapi të kombinuar dhe për të vlerësuar rezultatet afatgjata në aspektin e mbijetesës dhe cilësisë së jetës në një grup më të madh. Potenciali i GRS dhe mEHT, veçanërisht si pjesë e një qasje terapeutike multimodale, mund të përfaqësojë një përparim të rëndësishëm në trajtimin e GBM të përsëritur, duke u ofruar pacientëve një mundësi të re për të zgjatur mbijetesën dhe për të përmirësuar cilësinë e jetës. Roli i mEHT, së bashku me trajtime të tjera në zhvillim si imunoterapia ose terapitë molekulare të synuara, ia vlen të eksplorohet për të kuptuar potencialin e tij të plotë në trajtimin e GHG të përsëritur.”>Si përfundim, kombinimi i GRS dhe mEHT tregon rezultate paraprake premtuese në përmirësimin e kontrollit lokal dhe OS në një seri të vogël pacientësh me GHG të përsëritur me rrezik të lartë dhe prognozë më të keqe në mjedise ku shumica e terapive të tjera sistemike janë shteruar. Megjithëse trajtimi duket se tolerohet mirë me toksicitet të menaxhueshëm, studime të mëtejshme janë të nevojshme për të vendosur kritere më specifike përzgjedhjeje për kandidatët optimalë për këtë terapi të kombinuar dhe për të vlerësuar rezultatet afatgjata në aspektin e mbijetesës dhe cilësisë së jetës në një grup më të madh. Potenciali i GRS dhe mEHT, veçanërisht si pjesë e një qasje terapeutike multimodale, mund të përfaqësojë një përparim të rëndësishëm në trajtimin e GBM të përsëritur, duke u ofruar pacientëve një mundësi të re për të zgjatur mbijetesën dhe për të përmirësuar cilësinë e jetës. Roli i mEHT, së bashku me trajtime të tjera në zhvillim si imunoterapia ose terapitë molekulare të synuara, ia vlen të eksplorohet për të kuptuar potencialin e tij të plotë në trajtimin e GHG të përsëritur.