Caso de éxito

Reirradiación de gliomas grandes o multifocales de alto grado con radiocirugía giroscópica en combinación con electrohipertermia modulada

Resumen

Introducción: Los gliomas de alto grado (HGG) son las neoplasias malignas primarias del cerebro más frecuentes en adultos, con una alta tasa de recidiva local en los dos primeros años tras el tratamiento primario, lo que conlleva un mal pronóstico. El objetivo de este estudio es describir los posibles beneficios de la implementación de la radiocirugía giroscópica (GRS) en combinación con la electrohipertermia modulada (mEHT) como radiosensibilizador para la reirradiación de HGG grandes o multifocales recurrentes.

Métodos: Se diseñó un estudio para evaluar el impacto en la supervivencia y la tolerancia clínica. Se analizó la información clínica de 15 pacientes tratados entre abril de 2023 y septiembre de 2024.

Resultados: Se incluyeron en el estudio quince pacientes con una mediana de edad de 50 años y gliomas de grado 4 (n = 13) o grado 3 (n = 2). La mediana del índice de Karnofsky (KPS) fue de 70. Diez pacientes presentaban enfermedad multifocal. La mediana del tiempo transcurrido desde la radiación previa fue de 16 meses. Doce pacientes fueron elegibles para el análisis. El volumen objetivo planificado (PTV) mediano fue de 33,6 cc; el 48 % (10 lesiones) recibió cinco fracciones (20-30 Gy), el 38 % (ocho lesiones) recibió una fracción (15-18 Gy) y el 14 % (tres lesiones) recibió tres fracciones (24 Gy). La mEHT se aplicó cada 48 horas. La mediana del seguimiento fue de siete meses, sin que se notificaran recidivas en el campo de tratamiento. La supervivencia global actuarial (SG) con GRS y mEHT fue del 58,3 % a los seis meses y del 25 % a los 12 meses. La tolerancia aguda fue aceptable, con un 33,3 % de los pacientes que mostraron mejoría, un 33,3 % que se mantuvieron estables y un 33,3 % que presentaron necrosis por radiación de grado 2, tratada con ajuste de esteroides en régimen ambulatorio.

Conclusiones: La reirradiación de HGG de alto riesgo con GRS y mEHT mostró un impacto favorable en el control local y la SG con baja toxicidad. Se necesita un seguimiento más prolongado y series más amplias para validar estos resultados.

Introducción

Los gliomas de alto grado (HGG), de grado 3 y 4 según el sistema de clasificación CNS5 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021, son los tumores malignos más prevalentes del sistema nervioso central (SNC) con el patrón de crecimiento más invasivo. El glioblastoma (GBM), clasificado como de grado 4, representa el 54 % de todos los gliomas y el 16 % de todos los tumores cerebrales primarios. Anteriormente, el GBM se diagnosticaba basándose en los hallazgos histológicos. En la clasificación CNS5 de la OMS, solo se consideran GBM los tumores de tipo IDH salvaje. Además, los tumores astrocíticos difusos de tipo IDH salvaje en adultos con tres o más de estas alteraciones genéticas (amplificación del gen EGFR, mutación del promotor TERT o ganancia combinada del cromosoma 7 y pérdida del cromosoma 10) también se considerarán glioblastomas. Por otra parte, los astrocitomas con mutación IDH y presencia de deleción homocigótica de CDKN2A/B tendrán un grado 4 según la clasificación CNS de la OMS. El tratamiento estándar para los HGG es la combinación de resección quirúrgica máxima, radioterapia (60 Gy en fracciones de 2 Gy) y quimioterapia concomitante, seguida de temozolomida (TMZ) adyuvante durante seis a doce ciclos [1-4].

A pesar de este primer enfoque multimodal, es probable que el 40 % de los tumores de grado 3 de la OMS y el 90 % de los de grado 4 de la OMS reaparezcan en los dos primeros años, y la recurrencia local del tumor en un radio de 2 cm de la cavidad de resección sigue siendo inevitable a lo largo de la historia natural de la enfermedad. Por otro lado, la recidiva a distancia (más allá de los 2 cm de la cavidad de resección) es poco frecuente y suele producirse en las etapas finales de la enfermedad. Suele estar relacionada con una supervivencia libre de progresión (PFS) más prolongada y con un estado de metilación positiva del promotor de la metiltransferasa de ácido metilguanina-desoxirribonucleico (MGMT) [1,5].

Para los pacientes con recidiva o progresión local, aún no se ha definido el tratamiento estándar. Las opciones terapéuticas incluyen cirugía repetida, reirradiación, terapia sistémica o una combinación de estas. Las recomendaciones se basan principalmente en estudios retrospectivos, con una gran variabilidad en la SLP, la supervivencia global (SG) y los eventos adversos secundarios notificados. En concreto, para los pacientes afectados por GBM recurrente, se suele notificar una SG media inferior a 12 meses. El impacto de la cirugía combinada con otras modalidades terapéuticas aún no se ha definido, pero se describe una influencia positiva en la SG con una extensión de la resección > 80 %, aunque también se ha informado de un aumento de la morbilidad posoperatoria, por lo que deben definirse criterios de selección muy específicos [1,2,6]. La reirradiación se utiliza cada vez más debido a los avances tecnológicos en la administración de dosis. Se ha descrito un mayor beneficio de este enfoque en pacientes con un índice de Karnofsky (KPS) > 60, enfermedad localizada/unifocal y un intervalo con radiación inicial ≥ seis meses. Los tres regímenes fraccionados más utilizados son la radiocirugía estereotáctica (SRS) de una a cinco fracciones, la radioterapia estereotáctica moderadamente hipofraccionada (HFSRT), que suele administrarse en 10 a 15 fracciones, y la radioterapia externa fraccionada convencional (CFRT). La SRS constituye la alternativa más atractiva porque ofrece una precisión submilimétrica, una mayor conformación y un gradiente de dosis más pronunciado, lo que reduce el tiempo total del tratamiento y mejora la tolerancia aguda. Se ha descrito como la técnica elegida en el tratamiento de lesiones < 50-60 cc [5-7]. En cuanto a la terapia sistémica, el bevacizumab, la temozolomida y la lomustina son los fármacos más administrados, sin que se haya identificado un régimen claramente superior [8]. En una revisión y metaanálisis publicados recientemente, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la SLP y la SG entre la reirradiación y la terapia sistémica. No obstante, la terapia combinada mostró una mejora significativa de la SLP y la SG en comparación con la monoterapia. Además, la combinación con bevacizumab redujo la radionecrosis [9].

En las últimas décadas se han introducido dispositivos electromagnéticos no invasivos que muestran efectos antitumorales. Estas técnicas pueden utilizarse de forma concomitante y/o paliativa en el tratamiento del HGG para aumentar la respuesta a la quimiorradioterapia. La electrohipertermia modulada (mEHT) y los campos de tratamiento tumoral (TTF) son procedimientos no invasivos que se administran a través de dispositivos que deben colocarse sobre la piel de los pacientes. El tratamiento con mEHT se recomienda tres veces por semana durante 60 minutos, mientras que los TTF deben llevarse puestos durante más de 18 horas al día. Un metaanálisis reciente mostró un impacto positivo similar de la mEHT y los TTF en la supervivencia del GBM. Los TTF han demostrado ser beneficiosos principalmente en casos recién diagnosticados, mientras que la mEHT también parece tener un impacto positivo en casos recurrentes [10]. En concreto, la mEHT utiliza un campo eléctrico modulado con una frecuencia portadora de 13,56 MHz generada por dos electrodos activos para suministrar energía al tumor con la sinergia de los efectos térmicos (aumento del calor y la temperatura) y los procesos no térmicos (excitaciones de electrones, que generan reacciones químicas). De este modo, se logra una selección y un tratamiento teragnóstico preciso y personalizado de la malignidad, que favorece los procesos homeostáticos naturales, como la apoptosis, las reacciones inmunitarias (aparición de células T asesinas y auxiliares antitumorales), los efectos condicionales, etc., y actúa como una vacuna específica contra el tumor [11]. Una revisión reciente revela un creciente número de pruebas que sugieren los posibles beneficios clínicos de los tratamientos con ondas eléctricas para pacientes con HGG recurrente [12]. Además, la mEHT tiene algunas ventajas en comparación con la TTF, como una mayor comodidad y un menor coste, pero, al igual que la TTF, siempre se ha explorado como tratamiento paliativo, que puede aumentar la supervivencia pero no curar al paciente [13].

El objetivo de este estudio es presentar los primeros resultados de una serie de pacientes con recidiva unifocal grande (> 30 cc) o multifocal de cualquier tamaño de HGG, que presenta un peor pronóstico, tratados con radiocirugía giroscópica (GRS) y mEHT.

Materiales y métodos

Descripción del estudio

Este estudio se llevó a cabo en el Instituto de Radiocirugía Avanzada (IRCA) · Madrid, España. Se diseñó un estudio de reirradiación con GRS en una a cinco fracciones en combinación con mEHT para el tratamiento del HGG recurrente con el fin de evaluar el impacto en la supervivencia y la tolerancia clínica. Por consiguiente, los objetivos principales del estudio son la evaluación del control local (CL) a los seis meses y al año, determinado mediante resonancia magnética (RM) con gadolinio y SG, junto con una descripción detallada de la toxicidad aguda y tardía según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE-v5) [14]. Por otro lado, los objetivos secundarios son la evaluación del control intracraneal (progresión tumoral fuera de las áreas reirradiadas) y los efectos relacionados con la combinación con líneas de tratamiento sistémico. Los criterios de inclusión seleccionados para este estudio son edad ≥ 18 años, clasificación inicial en la escala KPS ≥ 60 % y un periodo de tiempo desde la radiación previa de al menos seis meses.

Las dosis totales de GRS y el número de fracciones se basaron en criterios clínicos como el tamaño del tumor, la relación del tumor con órganos críticos adyacentes y el tiempo transcurrido desde la radiación previa. Las lesiones de tamaño ≤ 5 cc se trataron en una sola fracción con una dosis total de 15 a 18 Gy; las lesiones de tamaño > 5 cc y < 16 cc recibieron tres fracciones con una dosis total de 24 Gy; y las lesiones de tamaño ≥ 16 cc se trataron con cinco fracciones y una dosis total de 20 a 30 Gy.

La mEHT se aplicó utilizando un dispositivo Oncotherm EHY-2000 (Oncotherm, Barcelona, España) cada 48 horas (de lunes a viernes) durante el tratamiento con GRS, con una duración de 60 minutos, utilizando un protocolo escalonado con una potencia inicial de 45-60 W hasta una potencia máxima de 120 W que cubría todo el cerebro. Los pacientes se tumban de lado, con una almohada de agua debajo de la cabeza, y el electrodo móvil se coloca sobre la cabeza sin presionarla. Se administra menos de dos horas antes o después de la GRS y, una vez finalizada esta, se administraron 2-3 tratamientos de mEHT con el mismo esquema.

Aspectos clínicos y físicos

Se requiere una tomografía computarizada (TC) sin contraste yodado para obtener un campo de visión de 50 cm, un tamaño de matriz de 512 × 512 vóxeles y un grosor de corte de 1 mm. Se realiza en posición supina y se utiliza una máscara atérmica para la inmovilización. Se obtienen imágenes de resonancia magnética de 1,5 Tesla con corte fino (1 mm) en T1, T2 y T1 cinco minutos y entre 60 y 105 minutos después del gadolinio. Se realiza un registro rígido y deformable entre las imágenes de planificación y se calculan los mapas de evaluación de la respuesta al tratamiento (TRAM) con el software Brainlab® (Múnich, Alemania) para garantizar la delimitación adecuada de las estructuras críticas. Los TRAM se obtienen restando las RM 3D-T1 adquiridas cinco minutos después de la inyección del contraste de las adquiridas entre 60 y 105 minutos después del contraste y proporcionan una diferenciación fiable, con una sensibilidad y especificidad >90 % entre las células tumorales activas (coloreadas en azul en los TRAM) y los tejidos no tumorales (coloreados en rojo), normalmente compatibles con la necrosis por radiación [15,16].

Se contornea el volumen tumoral macroscópico (GTV), incluyendo las áreas macroscópicas de realce del contraste en secuencias de RM ponderadas en T1 con gadolinio. Las TRAM se utilizan para excluir los tejidos no tumorales, compatibles con la necrosis por radiación, con el fin de minimizar la toxicidad. En pacientes que han recibido previamente bevacizumab, la pseudorespuesta y la ausencia de realce del tejido tumoral relacionada con los efectos antiangiogénicos representan un reto. En estos casos, es importante evaluar las anomalías en T2/FLAIR [17]. El volumen clínico objetivo (CTV) se considera igual al GTV en los casos de reirradiación. El volumen objetivo de planificación (PTV) utilizado es de hasta 1 mm, según la precisión de la administración del tratamiento. El cerebro sano (cerebro-GTV), la vía óptica, el tronco encefálico y la cóclea se contornean como órganos en riesgo (OAR) y se aplican restricciones de dosis, teniendo en cuenta los tratamientos previos y el número de fracciones.

La planificación y la administración del tratamiento se realizan con ZAP-X®, un nuevo sistema GRS autónomo, independiente y autoprotegido, desarrollado y fabricado por ZAP Surgical Systems, Inc. (San Carlos, California). Este acelerador lineal (linac) de banda S de 3,0 megavoltios (MV), montado dentro de una combinación de cardanes acoplados que giran con precisión alrededor de un isocentro común, está diseñado para la radiocirugía estereotáctica de lesiones intracraneales y cervicales. La alineación del paciente antes del tratamiento y la monitorización intrafracción se realizan con un sistema de imagen kV montado internamente, lo que permite una configuración y un seguimiento sin marco. El linac ZAP-X utiliza colimadores cónicos de entre 4 y 25 mm de diámetro para dar forma al haz. Además, la utilización de muy baja energía y una distancia fuente-eje (SAD) muy corta, de 45 cm, optimiza un gradiente de dosis pronunciado. Además, una cámara de ionización de monitorización de dosis mide la administración de radiación en tiempo real para garantizar la precisión del tratamiento [18-20].

La plataforma ZAP-X GRS funciona con un sistema de planificación de tratamientos (TPS) específico, denominado ZAP-X TPS. El cálculo de la dosis se basa en el algoritmo Ray-Tracing. Se utiliza una combinación de una técnica de planificación directa para colocar manualmente los disparos con el fin de lograr una distribución aceptable de la dosis y una optimización de la planificación inversa utilizando funciones objetivas para obtener una solución óptima en cuanto a la disposición de los haces. A menudo se requieren múltiples isocentros para la distribución conformada de la dosis en volúmenes objetivo irregulares (TV). El plan de tratamiento es revisado por un oncólogo radioterapeuta, un físico médico y un neurocirujano, que evalúan la distribución de la isodosis, el histograma dosis-volumen (DVH), el índice de conformidad (CI), el índice de homogeneidad (HI) y el índice de gradiente (GI) [21].

Descripción de la cohorte

Se incluyeron quince pacientes consecutivos con recidiva de HGG en un estudio de GRS en una a cinco fracciones en combinación con mEHT entre abril de 2023 y septiembre de 2024. Los criterios de inclusión y exclusión y la dosis de tratamiento se detallan en la descripción del estudio. Se recopiló en una base de datos la información sobre la edad, el sexo, la fecha del diagnóstico, los hallazgos patológicos, los tratamientos previos, la fecha y el número de recidivas, el tiempo transcurrido desde la irradiación previa, el volumen del PTV, la fecha de la GRS, las características dosimétricas (dosis total, número de fracciones, cobertura, IC, IH, IG, número de haces y tiempo de tratamiento), toxicidad aguda a los 0-3 meses, toxicidad tardía tres meses después del tratamiento hasta el último seguimiento, y estado de control local según resonancias magnéticas de seguimiento periódicas cada dos meses.

Análisis estadístico

Se crearon tablas de frecuencias para el análisis descriptivo de las variables cualitativas. Se describieron la mediana y el rango en las variables cuantitativas. Se analizaron la fecha del diagnóstico, la primera recidiva y el tratamiento con GRS-mEHT hasta la fecha de aparición del evento correspondiente o la fecha del último seguimiento, con el fin de estimar la SG utilizando el método de Kaplan-Meier. El intervalo de confianza (IC) se fijó en el 95 %.

Resultados

Análisis descriptivo de la serie

Se incluyeron en un estudio de reirradiación con mEHT quince pacientes (nueve hombres y seis mujeres) con una mediana de edad de 50 años (rango de 30 a 62 años) y HGG de grado 4 con IDH salvaje (n = 13) o mutante (n = 2) confirmado histológicamente. Además, dos pacientes con HGG de grado 4 presentaban metilación de MGMT y un paciente presentaba mutaciones de TERT y BRAF. La mediana del KPS antes del tratamiento fue de 70 (rango de 60 a 90). Diez pacientes presentaban enfermedad multifocal, con una mediana de dos lesiones tratadas y un máximo de tres. Todos los pacientes habían recibido el protocolo estándar de Stupp y cinco pacientes habían recibido previamente un segundo ciclo de radioterapia. Además, 12 pacientes recibieron al menos una terapia sistémica de segunda línea (hasta cuatro líneas de rescate) y cuatro pacientes se sometieron a una cirugía de rescate antes de la GRS y la mEHT. La GRS con mEHT fue el primer tratamiento de rescate elegido en tres pacientes. La mediana del tiempo transcurrido desde la radioterapia previa fue de 16 meses (rango de seis a 60 meses).

Doce pacientes fueron elegibles para el análisis, con un seguimiento mínimo de dos meses. Se realizó una RM diagnóstica con TRAM para determinar el volumen de tratamiento. En los HGG de grado 3 que presentaban componentes infiltrantes extensos de bajo grado, solo se trataron las áreas de actividad de alto grado observadas en las TRAM. La mediana del PTV fue de 33,6 cc (2,3-63 cc). Ocho pacientes continuaron con terapias sistémicas después de la GRS y la mEHT (tres pacientes recibieron bevacizumab en monoterapia, dos pacientes recibieron bevacizumab y lomustina, un paciente recibió lomustina, un paciente fue tratado con temozolomida y un paciente con carboplatino).

Características de la administración del tratamiento

Las características de la GRS se describen detalladamente en la tabla 1. El tratamiento se prescribió en una a cinco fracciones, administradas en días consecutivos en combinación con sesiones alternas de mEHT. Diez lesiones (48 %) se trataron en cinco fracciones con una dosis media de 25 Gy (rango de 20 a 30 Gy), ocho lesiones (38 %) se trataron en una fracción con una dosis media de 15 Gy (rango de 15 a 18 Gy) y tres lesiones (14 %) se trataron en tres fracciones (24 Gy). Los valores de la dosis equivalente acumulada en fracciones de 2 Gy (EQD2) fueron inferiores a 120 Gy. Se prescribieron dosis más altas en las recidivas fuera del campo.

Gyroscopic radiosurgery (GRS) characteristics	Median	Range
Conformity index (CI)	1.19	1.03 – 1.37
Homogeneity index (HI)	1.84	1.22 – 2
Gradiente index (GI)	2.73	2.49 – 3.28
Coverage	95%	89 % – 98.4 %
Isocenters per treatment	8	1 – 16
Beams per treatment	185	90 – 245
Treatment time	40 minutes	37 – 55 minutes

Tabla 1: Descripción de los parámetros de administración del tratamiento de radiocirugía giroscópica

Todos los planes cumplieron con las restricciones de dosis obligatorias para la vía óptica, el tronco encefálico y el cerebro sano, prescritas tras evaluar los planes de tratamiento con radiación previos. No se modificó el régimen basal de antiepilépticos o corticosteroides para el tratamiento. Además, la figura 1 muestra la dosimetría de un paciente.

$Dose-distribution-of-a-gyroscopic-radiosurgery-reirradiation-in-five-fractions-with-a-total-dose-of-30-Gy-in-a-patient-with-recurrent-glioblastoma.$

Figura 1: Distribución de la dosis de una reirradiación con radiocirugía giroscópica en cinco fracciones con una dosis total de 30 Gy en un paciente con glioblastoma recurrente.

Análisis de supervivencia y toxicidad

La mediana de seguimiento desde la GRS y la mEHT fue de siete meses (rango de tres a 15 meses). No se han notificado recidivas en el campo en las resonancias magnéticas de seguimiento realizadas cada dos meses después del tratamiento. Dos pacientes recibieron un segundo ciclo de GRS y mEHT en nuevas lesiones (tres y cuatro meses después de la primera GRS). Diez pacientes fallecieron durante el seguimiento. Entre ellos, siete pacientes presentaban diseminación subependimal o multifocal (confirmada por RM), dos pacientes fueron sedados debido a una rápida progresión clínica (sin confirmación por RM) y un paciente presentó una complicación infecciosa con dificultad respiratoria. La mediana actuarial de la SG desde la primera recidiva fue de 22 meses. La SG actuarial con GRS y mEHT fue del 58,3 % a los seis meses y del 25 % a los 12 meses. La mediana de la SG actuarial con GRS y mEHT fue de siete meses (IC del 95 %: 5,9-8,1 meses). Se obtuvo la SG de Kaplan-Meier con GRS y la curva mEHT, que se muestran en la figura 2.

Kaplan-Meier-overall-survival-curve-showing-an-actuarial-median-overall-survival-from-gyroscopic-radiosurgery-and-modulated-electro-hyperthermia-of-seven-months-(95%-CI-5.9–8.1-months).-

Figura 2: Curva de supervivencia global de Kaplan-Meier que muestra una mediana actuarial de la supervivencia global tras la radiocirugía giroscópica y la electrohipertermia modulada de siete meses (IC del 95 %: 5,9-8,1 meses).

La tolerancia aguda durante los tres primeros meses de seguimiento fue aceptable, con cuatro pacientes (33,3 %) que mostraron una mejora neurológica tras el tratamiento, cuatro pacientes (33,3 %) que permanecieron neurológicamente estables y cuatro pacientes (33,3 %) que presentaron un empeoramiento neurológico debido a una necrosis por radiación de grado 2, tratada con un ajuste de esteroides en régimen ambulatorio. Esta necrosis por radiación condicionó una debilidad muscular de grado 2 en todos estos pacientes, un nivel de conciencia deprimido de grado 2 en dos pacientes y disfasia de grado 2 en un paciente. Tres de estos pacientes con necrosis por radiación habían recibido dos ciclos previos de radiación, con un EQD2 acumulado más alto. La mEHT no mostró efectos secundarios significativos. No se registraron casos de quemaduras, crisis epilépticas ni hemorragias relacionadas con el tratamiento. Tras los tres primeros meses, dos pacientes presentaron un deterioro clínico progresivo que condujo a la muerte, sin confirmación mediante resonancia magnética. El resto de los pacientes mantuvieron la estabilidad clínica hasta la recurrencia en el último seguimiento. La tolerancia clínica pareció ser más favorable en los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab tras la GRS y la mEHT (cuatro de los cinco pacientes mostraron mejoría o estabilidad).

Discusión

El tratamiento del HGG recurrente se ha explorado cada vez más en la literatura, pero la falta de pruebas prospectivas sólidas y la variabilidad de los escenarios clínicos han impedido la estandarización de un enfoque específico. No obstante, se han publicado recomendaciones con el objetivo de proporcionar algoritmos básicos para su uso en la práctica clínica diaria. La consideración de la esperanza de vida es el primer paso para determinar la idoneidad del tratamiento activo. Si la esperanza de vida es superior a tres meses y la enfermedad está circunscrita, se debe tener en cuenta la evaluación de los factores pronósticos para los tratamientos locales y la estimación de la toxicidad esperada, junto con la evaluación de los beneficios de los tratamientos combinados [22, 23].

En cuanto a la toxicidad esperada en los casos de reirradiación, el riesgo estimado de necrosis por radiación parece estar relacionado con el EQD2 acumulado, que se utiliza como predictor de riesgo. Las dosis acumuladas de 120 Gy o inferiores se han asociado con un riesgo < 10 % para un volumen tumoral medio de aproximadamente 10 cc, pero se ha descrito un riesgo más elevado, de hasta el 24 %, para un EQD2 acumulado > 132 Gy [6].

Además, la puntuación pronóstica de Combs ha sido validada como un predictor significativo y fiable de la supervivencia de los pacientes con HGG recurrente sometidos a reirradiación. Las modificaciones posteriores dieron lugar a la nueva puntuación pronóstica de Combs, que trató de incluir un enfoque novedoso, teniendo en cuenta la información sobre la resección de los tumores recurrentes, el KPS y el volumen tumoral, además de la edad, la histología y el tiempo transcurrido desde la radioterapia primaria. Esta puntuación clasifica a los pacientes en cuatro grupos pronósticos diferentes, desde «a» (mejor pronóstico con un valor de puntuación más bajo y una SG a 12 meses prevista del 88 %) hasta «d» (peor pronóstico con un valor de puntuación más alto y una SG a 12 meses prevista del 7 %) [24].

El presente estudio investiga la combinación de la GRS y la mEHT como nuevo enfoque terapéutico para una serie de pacientes con una clasificación media en el grupo «c» de la New Combs Prognostic Score, con una SG a 12 meses prevista del 22 %. Esta cohorte se identificó como HGG recurrente de alto riesgo debido al gran volumen o la multifocalidad de la enfermedad, lo que conllevaba un peor pronóstico. El presente estudio se centra en los resultados de supervivencia y la tolerancia clínica. Los resultados de esta serie prospectiva ponen de relieve varios hallazgos y consideraciones importantes en el tratamiento local de la recurrencia de alto riesgo en el HGG, que se analizarán en las siguientes secciones.

Eficacia de la combinación de GRS y mEHT en el HGG recurrente

La combinación de GRS y mEHT parece mostrar resultados prometedores en términos de control local y SG para pacientes con HGG recurrente de alto riesgo y multitratado. Cabe destacar que no se notificaron recidivas en el campo de la radioterapia en las resonancias magnéticas de seguimiento, lo que sugiere que la estrategia de tratamiento fue eficaz para controlar el crecimiento tumoral dentro de las áreas tratadas. Este resultado es especialmente significativo dada la naturaleza agresiva del HGG y el alto riesgo de recidiva local. El uso de la GRS permite una administración precisa de la radiación, y la mEHT contribuye de forma sinérgica al aumentar la sensibilidad del tumor a la radiación y promover respuestas inmunitarias que podrían ayudar aún más a controlar el tumor. Aunque la enfermedad multifocal fue la principal causa de muerte en esta serie, la combinación con mEHT podría tener un papel potencial en la ralentización de la recidiva multifocal.

Los datos obtenidos sobre la SG desde la primera recidiva, junto con el impacto específico de la GRS y la mEHT, sugieren que el tratamiento local combinado con una técnica no invasiva con efectos antitumorales tiene un papel en las etapas finales de la historia natural de esta enfermedad y en la recidiva multifocal más amplia o limitada, cuando la terapia sistémica por sí sola ya no ofrece un control tumoral adecuado. Además, la mayoría de los pacientes pudieron seguir recibiendo fármacos sistémicos después de la GRS y la mEHT.

Toxicidad y seguridad

El tratamiento fue bien tolerado en general. Aproximadamente un tercio de los pacientes mostraron una mejora neurológica después del tratamiento y otro tercio se mantuvieron neurológicamente estables. El tercio restante experimentó un deterioro neurológico debido a la necrosis por radiación, con una toxicidad aguda manejable y limitada en gran medida a efectos de grado 2, que se trataron con esteroides. Esta mayor toxicidad podría estar relacionada con un EQD2 acumulativo más alto. En general, estos hallazgos sugieren que la combinación de GRS y mEHT no induce efectos adversos graves en la mayoría de los pacientes, lo que concuerda con el perfil de seguridad generalmente favorable de estas terapias cuando se combinan.

Curiosamente, los pacientes que recibieron bevacizumab (un inhibidor del VEGF) después de la GRS y la mEHT parecieron mostrar resultados clínicos más favorables, con cuatro de cada cinco pacientes que mostraron estabilidad o mejoría. Estos hallazgos apuntan al beneficio potencial de integrar terapias sistémicas dirigidas, como el bevacizumab, en el enfoque de tratamiento multimodal para el GBM recurrente, en consonancia con hallazgos previos que sugieren que la terapia sistémica, en particular los agentes antiangiogénicos, podría potenciar los efectos de los tratamientos locales, como la reirradiación, al tiempo que reduce la toxicidad [25].

Es importante señalar que, aunque la toxicidad aguda del tratamiento se consideró aceptable, será necesario evaluar más a fondo los efectos a largo plazo, especialmente dada la posibilidad de toxicidades tardías, como necrosis por radiación o deterioro cognitivo, en pacientes que sobreviven más de 12 meses. La incidencia y el tratamiento de estas toxicidades tardías serán cruciales para determinar la viabilidad a largo plazo de este enfoque terapéutico combinado. En el futuro también se deberán evaluar los parámetros de calidad de vida [26, 27]..

Ventajas potenciales de la combinación con mEHT

La SRS y la HFSRT han sido ampliamente aceptadas para el tratamiento de gliomas recurrentes. Además, la hipertermia ha demostrado potentes efectos radiosensibilizadores. La mEHT es una forma segura de hipertermia que ha demostrado ser eficaz para sensibilizar tumores profundos, independientemente del grosor de las capas adiposas, lo que proporciona una modalidad no invasiva que podría mejorar la eficacia de la SRS y la HFSRT. Dada su capacidad eficaz y selectiva para calentar a temperaturas moderadas, la mejora de la perfusión tumoral y la capacidad de aumentar la absorción de fármacos, la mEHT puede aplicarse fácilmente para sensibilizar los tumores. La mEHT también parece mejorar el control local y las tasas de supervivencia al aumentar la apoptosis e inducir una respuesta abscopal (sistémica) a la radiación ionizante. Sin embargo, los resultados de este estudio sobre la mEHT proporcionan pruebas adicionales que respaldan el papel de las terapias electromagnéticas en la mejora del control tumoral sin impacto en la toxicidad [13, 28-30].

Limitaciones y perspectivas futuras

A pesar de los prometedores resultados iniciales, hay que reconocer varias limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño y los resultados deben interpretarse con cautela hasta que se confirmen en ensayos multicéntricos más amplios. La falta de un grupo de control limita aún más la capacidad de extraer conclusiones definitivas, debido a la baja potencia estadística, sobre la eficacia relativa de esta combinación de tratamientos en comparación con otras terapias establecidas.

Además, la heterogeneidad de la cohorte de pacientes, incluida la clasificación de la OMS, los diferentes tamaños de los tumores, los tratamientos previos y el estado funcional, introduce variables de confusión que podrían afectar a los resultados del tratamiento. La realización de análisis multivariantes y la estratificación por factores pronósticos podrían dar lugar a futuros estudios y deberían tener como objetivo establecer criterios de selección más específicos para los candidatos óptimos a esta terapia combinada y evaluar la supervivencia a largo plazo y los resultados en cuanto a la calidad de vida en una cohorte más amplia.

También debería explorarse más a fondo la integración de nuevas terapias no invasivas, como la mEHT, en combinación con la GRS, haciendo especial hincapié en el momento óptimo, la frecuencia y la duración del tratamiento. Además, la adición de terapias sistémicas podría influir y alterar los resultados en comparación con la mEHT y la GRS por sí solas. Se deberían realizar más estudios para investigar el papel de la mEHT en combinación con otros tratamientos emergentes, como la inmunoterapia o las terapias moleculares dirigidas, a fin de comprender todo su potencial en el tratamiento del HGG recurrente.

Por último, aunque el uso de técnicas de imagen avanzadas, como las TRAM, para la planificación y el seguimiento precisos del tratamiento es uno de los puntos fuertes del estudio, es esencial seguir perfeccionando estas tecnologías y explorando su papel en la mejora de la precisión del tratamiento y la minimización de los efectos secundarios. Esto es especialmente importante a medida que aumenta la población de pacientes y se tienen en cuenta las diferentes características de los tumores.

Conclusiones

En conclusión, la combinación de GRS y mEHT muestra resultados preliminares prometedores en la mejora del control local y la SG en una pequeña serie de pacientes con HGG recurrente de alto riesgo y peor pronóstico en escenarios en los que se han agotado la mayoría de las líneas terapéuticas sistémicas. Aunque el tratamiento parece ser bien tolerado con una toxicidad manejable, se deben realizar más estudios para establecer criterios de selección más específicos para los candidatos óptimos a esta terapia combinada y evaluar los resultados a largo plazo en cuanto a la supervivencia y la calidad de vida en una cohorte más amplia. El potencial de la GRS y la mEHT, especialmente como parte de un enfoque terapéutico multimodal, podría representar un importante avance en el tratamiento del GBM recurrente, ofreciendo a los pacientes una nueva opción para prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Merece la pena explorar el papel de la mEHT, junto con otros tratamientos emergentes, como la inmunoterapia o las terapias moleculares dirigidas, con el fin de comprender todo su potencial en el tratamiento del HGG recurrente.